Foire aux questions sur les biosimilaires

 

Qu’est-ce qu’un médicament biologique?

Un médicament biologique est un médicament utilisé pour traiter des maladies chroniques. Il est fabriqué à partir d’organismes vivants. Ses molécules sont habituellement plus grosses et d’une composition plus complexe que celles d’un médicament produit chimiquement.1


Qu’est-ce qu’un biosimilaire?

Une fois que les brevets et les protections des données de médicaments biologiques de référence sont expirés, d’autres fabricants peuvent produire de nouvelles versions de ces médicaments. Ces versions s’appellent des « biosimilaires ». Pour obtenir l’autorisation de vente de Santé Canada, le fabricant d’un biosimilaire doit démontrer que son produit est très semblable au médicament biologique de référence et qu’il ne présente aucune différence clinique significative sur le plan de l’efficacité et de l’innocuité.2

Le type de données exigées pour faire autoriser un biosimilaire est différent de celui qui doit être fourni pour l’approbation d’un médicament biologique de référence. Par exemple, les fabricants de biosimilaires n’ont pas à reprendre le travail de recherche et développement qui a mené à la création du médicament de référence. Ils doivent plutôt réaliser des études comparatives afin de démontrer la similarité entre les deux médicaments.3 Cela veut dire qu’en principe, les entreprises qui fabriquent des médicaments qui sont biosimilaires à des médicaments de référence ne doivent pas débourser les mêmes coûts pour commercialiser leurs médicaments. Elles sont ainsi en mesure de les vendre à un moindre prix.4

Depuis 2009, Santé Canada a autorisé la vente de 22 biosimilaires de 12 médicaments de référence.


Qu’est-ce qu’un médicament biologique de référence?

Un médicament biologique de référence, aussi appelé « médicament d’origine », est un médicament dont la vente a été autorisée par Santé Canada. On le nomme ainsi parce qu’il constitue une référence avec laquelle on compare les biosimilaires. Une fois que les brevets et les protections des données d’un médicament biologique de référence sont expirés, d’autres fabricants peuvent produire de nouvelles versions de ce médicament. Ces versions s’appellent des « biosimilaires ».


Pourquoi les biosimilaires sont-ils vendus à moindre coût que leur médicament de référence?

Une entreprise qui fabrique un médicament biologique doit étudier ce médicament pendant de nombreuses années avant d’être autorisée à le vendre au Canada. Elle détient ensuite un brevet qui empêche les autres entreprises de vendre le même produit. Ainsi, elle peut récupérer les sommes qu’elle a déboursées pour commercialiser son produit. Dès que le brevet d’un médicament biologique de référence arrive à son terme, d’autres fabricants sont autorisés à produire un biosimilaire équivalent à ce médicament. En principe, les entreprises qui fabriquent des médicaments qui sont biosimilaires à d’autres médicaments de référence ne doivent pas débourser les mêmes coûts pour commercialiser leurs médicaments. Elles sont ainsi en mesure de les vendre à un moindre prix.5


En quoi les biosimilaires sont-ils différents des médicaments génériques?

Les biosimilaires et les médicaments biologiques de référence sont différents des médicaments génériques plus communs. Les médicaments génériques sont de petites molécules qui ont été synthétisées par voie chimique. Ils contiennent les mêmes ingrédients médicinaux que leur produit de référence. Ils sont aussi administrés par la même voie que ces derniers, habituellement sous forme de pilules.

Un biosimilaire et son médicament biologique de référence administrés par injection ou perfusion sont démontrés comme étant très semblables, sans toutefois être identiques.

La raison est que :

  • leurs molécules sont souvent grosses et complexes;
  • ils sont créés à partir d’organismes vivants plutôt qu’à partir de réactions chimiques, ce qui les rend naturellement variables.

Par rapport aux médicaments génériques, les biosimilaires doivent faire l’objet d’un plus grand nombre d’études avant d’être autorisé à la vente. Ces études servent à démontrer que le biosimilaire est très semblable à son médicament biologique de référence.


Comment peut-on démontrer la similarité entre un biosimilaire et le médicament biologique de référence?

Les fabricants de biosimilaires doivent fournir à Santé Canada des renseignements comparant le biosimilaire au médicament biologique de référence. La similarité est démontrée d’abord par des études structurelles et fonctionnelles et ensuite par des études cliniques sur des sujets humains. Comme le but de ces études est de démontrer la similarité du biosimilaire au produit de référence, « le type de données requises par Santé Canada pour appuyer l’autorisation d’un médicament biosimilaire diffère de celui requis pour un médicament biologique autonome.6»


Qu’est-ce qu’une « transition » à un biosimilaire?

Depuis trois ans, des régimes provinciaux d’assurance médicaments du Canada donnent la priorité aux marques de biosimilaires par rapport aux médicaments biologiques de référence chez les patients naïfs de traitement (les patients qui n’ont jamais pris le médicament de référence). Au cours de la dernière année, certains formulaires provinciaux ont commencé à intégrer des politiques de transition aux biosimilaires qui s’accompagnent d’une modification de la couverture de certains médicaments biologiques.7 Ces politiques offrent aux patients et aux médecins prescripteurs une certaine période pour envisager le passage d’une marque d’origine à une marque biosimilaire. Les patients qui ne sont pas en mesure de passer à un biosimilaire donné ou qui présentent une réaction indésirable à ce dernier peuvent demander une autorisation spéciale pour obtenir une couverture du médicament biologique de référence.8

Dans le contexte de l’utilisation d’un médicament biosimilaire, Santé Canada « considère que le changement entre produits autorisés renvoie au passage de l’utilisation courante d’un produit spécifique à l’utilisation courante d’un autre produit spécifique. Les patients et les fournisseurs de soins de santé peuvent avoir confiance en le fait que les médicaments biosimilaires sont efficaces et sécuritaires pour chacune de leurs indications autorisées. Aucune différence d’efficacité et d’innocuité n’est prévue à la suite d’un changement d’utilisation courante entre un médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence pour une indication autorisée.9 »

Avant le changement de médicament, les médecins et leurs patients doivent disposer de tous les renseignements sur le biosimilaire en question, dont les détails sur la politique de remboursement, l’information sur le programme de soutien aux patients et les noms et numéros de téléphone des personnes-ressources.


Quels sont les risques liés à l’utilisation d’un médicament biologique (médicament de référence ou biosimilaire)?

Lorsqu’ils se font prescrire un médicament biologique, qu’il s’agisse d’un médicament de référence ou d’un biosimilaire, les patients ont de nombreuses questions, et c’est tout à fait compréhensible. Voilà pourquoi il est très important que le patient et son fournisseur de soins de santé discutent ensemble des avantages et des risques d’un tel médicament ainsi que des objectifs thérapeutiques du patient et de sa tolérance aux effets secondaires.

Pour les personnes vivant avec une maladie intestinale inflammatoire, la polyarthrite rhumatoïde, les spondylarthropaties et le psoriasis, le plus grand risque associé à l’utilisation d’un médicament biologique est l’infection. Les médicaments biologiques (de référence ou biosimilaires) font en sorte que le système immunitaire est moins efficace pour combattre les infections.10 La probabilité de développer une infection ou de présenter tout autre effet secondaire varie d’une personne à l’autre.

Santé Canada exige de tous les fabricants de médicaments biologiques qu’ils surveillent le profil d’innocuité de chacun de leurs produits et qu’ils veillent à ce que leur monographie (étiquette) soit à jour et qu’elle favorise des conditions d’utilisation sûres et efficaces.11 La monographie de produit est un document où les patients et les fournisseurs de soins de santé peuvent trouver des renseignements précis sur les risques potentiels des médicaments.

En collaboration avec l’Agence de la santé publique du Canada, Santé Canada assure le suivi des réactions indésirables aux médicaments biologiques, en plus d’enquêter sur les plaintes et les signalements de problèmes, d’assurer la surveillance des médicaments autorisés et d’assurer la gestion des rappels, le cas échéant.


Que faut-il faire si un fournisseur de soins de santé vous offre un biosimilaire?

Le choix d’un traitement est une décision très importante. C’est pourquoi il est très important que vous discutiez avec votre médecin des avantages, des risques et de l’accessibilité et du caractère abordable d’un traitement ainsi que de vos objectifs thérapeutiques et de votre tolérance aux effets secondaires.

Premièrement, votre médecin spécialiste ou votre pharmacien peut vous fournir de précieux renseignements sur les biosimilaires. Vous devriez aussi obtenir des informations supplémentaires fondées sur des données probantes auprès de votre régime d’assurance médicaments provincial, de votre assureur privé, des associations de patients ou des fabricants de produits pharmaceutiques. Les patients qui estiment comprendre leur option de traitement, qui ont confiance en leurs professionnels de la santé et qui ont conscience qu’un plan de soutien est mis à leur disposition obtiennent habituellement de meilleurs résultats.

Glossaire des biosimilaires

 

Médicaments biologiques (médicaments de référence et biosimilaires)

Les médicaments biologiques sont dérivés d’organismes vivants ou de leurs cellules. Souvent, ils sont créés au moyen de la biotechnologie. Ils servent à traiter des maladies et des affections comme l’anémie, les troubles hormonaux, l’arthrite inflammatoire, certains types de cancer, le diabète et la maladie inflammatoire chronique de l’intestin. Les molécules composant les médicaments biologiques sont généralement de plus grande taille et plus complexes que celles qui composent les produits pharmaceutiques chimiques.


Biosimilaires

Une fois que les brevets d’un médicament biologique de référence sont expirés, les fabricants peuvent produire de nouvelles versions de ce médicament. Ces versions s’appellent des « biosimilaires ».

Pour que la vente d’un biosimilaire soit autorisée par Santé Canada, il faut démontrer qu’il ne présente, par rapport au médicament biologique de référence, aucune différence significative sur le plan clinique en matière de structure physiochimique, de fonction, d’efficacité, d’innocuité et d’immunogénicité. De plus, des études cliniques doivent être réalisées pour démontrer que le biosimilaire entraîne des effets constants (tant sur le plan des risques que des avantages).12

Une fois qu’un biosimilaire a été autorisé à la vente et commercialisé, des analyses post-commercialisation et des études permettent de confirmer qu’il ne présente aucune différence cliniquement significative avec le médicament biologique de référence.13

Depuis 2009, Santé Canada a autorisé la vente de 22 biosimilaires de 12 médicaments de référence.


Médicament biologique de référence

Un médicament biologique de référence est un médicament biologique de marque d’origine déjà autorisé à la vente. Dès que le brevet d’un médicament biologique de référence expire, des fabricants de produits pharmaceutiques sont autorisés à produire une version biosimilaire ou un médicament dérivé du produit biologique de référence.


Autorisation

Avant que leur vente ne soit autorisée au Canada, les médicaments sont soumis à un processus d’examen. La demande d’autorisation de vente est examinée par des scientifiques de la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada et, parfois, par des experts externes. Cet examen vise à évaluer l’innocuité, l’efficacité et la qualité du médicament.14

Tout au long de ce processus d’examen, la sécurité et le bien-être des Canadiens sont la préoccupation suprême.


Médicaments génériques

Les médicaments génériques sont composés de petites molécules synthétisées par voie chimique. Ils sont équivalents aux médicaments de référence sur le plan pharmaceutique et thérapeutique. Autrement dit, ils comprennent la même quantité d’ingrédient(s) actif(s), sont administrés selon la même posologie et satisfont aux mêmes (et d’autres) normes de concentration, de qualité, de pureté et d’identité que les médicaments de référence. Ils sont aussi administrés par la même voie que ces derniers, habituellement sous forme de pilules.


Transition ou changement

Depuis quatre ans, des régimes provinciaux d’assurance médicaments du Canada donnent la priorité aux marques de biosimilaires par rapport aux médicaments biologiques de référence chez les patients naïfs de traitement (les patients qui n’ont jamais pris le médicament de référence). Au cours de la dernière année, certains formulaires provinciaux ont commencé à intégrer des politiques de transition aux biosimilaires associées à une modification de la couverture de certains médicaments biologiques.15

Ces politiques offrent aux patients et aux médecins prescripteurs une certaine période pour envisager le passage d’une marque d’origine à une marque biosimilaire. Les patients qui ne sont pas en mesure de passer à un biosimilaire donné ou qui présentent une réaction indésirable à ce dernier peuvent demander une autorisation spéciale pour obtenir une couverture du médicament biologique de référence.16

Dans le contexte de l’utilisation d’un médicament biosimilaire, Santé Canada « considère que le changement entre produits autorisés renvoie au passage de l’utilisation courante d’un produit spécifique à l’utilisation courante d’un autre produit spécifique. Les patients et les fournisseurs de soins de santé peuvent avoir confiance que les médicaments biosimilaires sont efficaces et sécuritaires pour chacune de leurs indications autorisées. Aucune différence d’efficacité et d’innocuité n’est prévue à la suite d’un changement d’utilisation courante entre un médicament biosimilaire et son médicament biologique de référence pour une indication autorisée.17 »

Avant le changement de médicament, les médecins et leurs patients doivent disposer de tous les renseignements sur le biosimilaire en question, dont les détails sur la politique de remboursement, l’information sur le programme de soutien aux patients et les noms et numéros de téléphone des personnes-ressources.


Immunogénicité

Le système immunitaire a évolué de sorte à pouvoir reconnaître des protéines étrangères dans le corps. Les médicaments biologiques sont habituellement injectés dans le corps, ce qui fait réagir le système immunitaire. Cette réaction au produit est désignée par le nom « immunogénicité ».

Parfois, l’immunogénicité peut uniquement être détectée par des tests perfectionnés en laboratoire et n’aura aucun impact sur le patient. Dans d’autres cas, l’immunogénicité risque d’avoir un impact sur l’innocuité ou l’efficacité du médicament administré au patient.

Dans le cadre des essais cliniques comparatifs requis pour l’autorisation des biosimilaires, Santé Canada se penche notamment sur l’immunogénicité de ces médicaments. De plus, il incombe aux fabricants de biosimilaires de surveiller le potentiel d’immunogénicité de leurs médicaments même une fois qu’ils sont lancés sur le marché canadien.18


Interchangeabilité

Au Canada, l’interchangeabilité correspond souvent à la capacité pour un pharmacien de substituer un médicament à un autre pour un patient sans consulter le médecin qui a rédigé l’ordonnance. Ces médicaments doivent avoir été réputés interchangeables par un organisme de réglementation provincial ou territorial. Par exemple, une pratique courante consiste à déterminer l’interchangeabilité d’un médicament dont le brevet est expiré et de son équivalent générique.

À l’heure actuelle, Santé Canada affirme que les biosimilaires ne sont pas interchangeables avec leurs médicaments biologiques de référence.19 Santé Canada autorise les biosimilaires indépendamment des décisions prises au niveau provincial ou territorial, ou par un assureur privé, concernant leur présence sur une liste de médicaments assurés ou leur interchangeabilité avec un autre médicament.

Selon les nouvelles directives de Santé Canada, les gouvernements provinciaux ou territoriaux sont responsables de statuer sur l’interchangeabilité des médicaments, en plus de réglementer la substitution de médicaments par les pharmaciens.


Extrapolation

Une fois que les études montrent que le médicament biosimilaire est très similaire au médicament biologique de référence, sans différence clinique importante, Santé Canada peut autoriser le biosimilaire pour les mêmes indications que le médicament biologique de référence, selon l’efficacité et l’innocuité déjà établies du médicament biologique de référence pour chaque indication.20

Ce concept est souvent appelé extrapolation ou extension des indications, et il évite la répétition inutile d’études cliniques.

Une indication est un terme qui signifie l’usage d’un médicament pour traiter une maladie ou un état pathologique précis. Un grand nombre de médicaments biologiques sont autorisés pour traiter plus d’une indication.

L’autorisation de chaque indication est aussi appuyée par les connaissances et la littérature médicale concernant :

  • le biosimilaire;
  • le médicament biologique de référence;
  • le mécanisme d’action du médicament en présence des maladies ou états pathologiques en cause.

Les patients et les prescripteurs peuvent avoir confiance dans l’utilisation d’un médicament biosimilaire pour chaque indication autorisée par Santé Canada.


Surveillance post-commercialisation

Une fois qu’un biosimilaire a été autorisé à la vente et commercialisé, des analyses post-commercialisation et des études permettent de confirmer qu’il ne présente aucune différence cliniquement significative avec le médicament biologique de référence.

Santé Canada procède à un contrôle de l’innocuité de tous les médicaments sur le marché, dont les médicaments biologiques (de référence ou biosimilaires).21

Voici les responsabilités de Santé Canada :

  • Procéder à la surveillance après la mise en marché;
  • Contrôler les rapports sur les effets indésirables des médicaments;
  • Enquêter sur les plaintes et produire des rapports de problèmes;
  • Prendre des mesures correctives, au besoin.

Santé Canada exige également des fabricants de médicaments qu’ils surveillent l’innocuité des médicaments biologiques (de référence ou biosimilaires) en réalisant ce qui suit :

  • Configurer un système de contrôle des effets indésirables signalés;
  • Rendre compte à Santé Canada de toute nouvelle information reçue sur les effets indésirables graves;
  • Aviser Santé Canada de toute étude publiée avec de nouveaux renseignements sur l’innocuité;
  • Demander une autorisation avant d’apporter d’importantes modifications à ce qui suit:
    • Processus de fabrication;
    • Schéma posologique;
    • Usages recommandés du médicament.22

Santé Canada reçoit également des renseignements sur l’innocuité des médicaments de la part d’autres administrations, dont les États-Unis et l’Union européenne.

 

1 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

2 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Les médicaments biosimilaires expliqués
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

3 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Exigences en matière de renseignements pour l’autorisation initiale d’un médicament biosimilaire
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

4 Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) : Les médicaments biosimilaires : Réponses à vos questions
https://cadth.ca/sites/default/files/pdf/biosimilar_drugs_patient_tool_fr.pdf

5 Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé (ACMTS) : Les médicaments biosimilaires : Réponses à vos questions
https://cadth.ca/sites/default/files/pdf/biosimilar_drugs_patient_tool_fr.pdf

6 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

7 Initiative de la Colombie-Britannique en matière de biosimilaires
https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/health-drug-coverage/pharmacare-for-bc-residents/what-we-cover/drug-coverage/biosimilars-initiative-patients
Croix Bleue de l’Alberta : Initiative en matière de biosimilaires parrainée par le gouvernement https://www.ab.bluecross.ca/government-plan/biosimilar-initiative.php

8 Initiative de la Colombie-Britannique en matière de biosimilaires
https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/health-drug-coverage/pharmacare-for-bc-residents/what-we-cover/drug-coverage/biosimilars-initiative-patients

9 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Changement
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

10 Arthritis Research Canada : Médicaments biologiques et biosimilaires pour traiter l’arthrite inflammatoire
https://arthrite.ca/getmedia/7ab514d5-cebc-4c6b-8ab0-db75889a5539/Biologics-and-Biosimilars-for-Treatment-of-Arthritis-FR.pdf

11 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Mises à jour relatives à la sécurité des monographies de produit
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

12 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Rôles des études structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

13 Santé Canada : Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Comment nous surveillons l’innocuité des médicaments biosimilaires une fois qu’ils ont été autorisés
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html#a16

14 Santé Canada : Comment les médicaments sont examinés au Canada
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/feuillets-information/comment-medicaments-sont-examines-canada.html

15 Initiative de la Colombie-Britannique en matière de biosimilaires
https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/health-drug-coverage/pharmacare-for-bc-residents/what-we-cover/drug-coverage/biosimilars-initiative-patients
Croix Bleue de l’Alberta : Initiative en matière de biosimilaires parrainée par le gouvernement https://www.ab.bluecross.ca/government-plan/biosimilar-initiative.php

16 Initiative de la Colombie-Britannique en matière de biosimilaires
https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/health-drug-coverage/pharmacare-for-bc-residents/what-we-cover/drug-coverage/biosimilars-initiative-patients

17 Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Changement
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

18 Santé Canada : Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – L’immunogénicité et de la façon dont nous l’abordons pour les médicaments biosimilaires
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html

19 Santé Canada : Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Interchangeabilité
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html#a16

20 Santé Canada : Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Autorisation des indications
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html#a16

21 Santé Canada : Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Comment nous surveillons l’innocuité des médicaments biosimilaires une fois qu’ils ont été autorisés
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html#a16

22 Santé Canada : Médicaments biologiques biosimilaires au Canada : Fiche d’information – Comment nous surveillons l’innocuité des médicaments biosimilaires une fois qu’ils ont été autorisés
https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/produits-biologiques-radiopharmaceutiques-therapies-genetiques/information-demandes-presentations/lignes-directrices/fiche-renseignements-biosimilaires.html#a16

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